Hormon tiroid diangkut ke dalam sel melalui pengangkut. Sekali di dalam sel, hormon boleh mempunyai kesan genomik atau bukan genomik.[3] Laluan isyarat genomik secara langsung mempengaruhi transkripsi dan terjemahan gen, manakala laluan bukan genomik melibatkan perubahan sel yang lebih pantas, dengan sebahagian daripadanya turut mengawal ekspresi gen melalui pengisyaratan tidak langsung.[8]

Laluan isyarat genomik

Reseptor hormon tiroid mengawal atur ekspresi gen dengan mengikat unsur tindak balas hormon (HRE) dalam DNA sama ada sebagai monomer, heterodimer dengan reseptor nuklear lain atau homodimer.[4] Pendimeran dengan reseptor nuklear yang berbeza membawa kepada pengawalseliaan gen yang berbeza. THR biasanya berinteraksi dengan reseptor retinoid X (RXR), reseptor asid retinoik nukleus.[9] Heterodimer TR/RXR ialah bentuk TR yang paling aktif berkenaan transkripsi.[10]

Reseptor asid retinoik

Reseptor asid retinoik terletak di dalam nukleus, dan biasanya membentuk kompleks dengan reseptor hormon steroid untuk mengawal pengeluaran produk gen penting.[9] Reseptor asid retinoik mengikat korepresor tanpa ligan asid retinoik yang terbentuk daripada metabolisme vitamin A. Reseptor retinoid X diaktifkan dengan mengikat kepada asid 9-cis-retinoik, isomer spesifik asid retinoik. Reseptor asid retinoik lain adalah kurang spesifik, membolehkan mereka mengikat isomer asid retinoik dengan pertalian yang serupa.

Sebaik sahaja RXR mengikat ligan, ia mengalami perubahan konformasi yang mengurangkan pertalian mereka terhadap korepresor—membolehkan mereka menarik pengaktif ke tapak transkripsi. Apabila semua kofaktor yang diperlukan hadir, kehadiran domain pengikat DNA membenarkan pengikatan unsur tindak balas, memulakan transkripsi gen. Oleh kerana peranan mereka dalam pengawalseliaan gen, kajian telah menunjukkan bahawa reseptor ini diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan.

Kawal atur produk gen TRE

Dengan ketiadaan hormon, TR membentuk kompleks dengan protein teras seperti korepresor reseptor nuklear 1 (N-CoR) dan 2 (N-CoR2).[4] Walaupun kofaktor ini hadir, TR mengikat HRE dalam keadaan tidak aktif secara transkripsi.[3] Perencatan transkripsi gen ini membolehkan kawal atur ketat produk gen. Pengikatan hormon tiroid menghasilkan perubahan konformasi dalam heliks 12 domain transaktivasi TR yang menggantikan penekan teras daripada kompleks reseptor/DNA.[4] Protein kopengaktif direkrut lalu membentuk kompleks DNA/TR/kopengaktif. Satu kopengaktif yang direkrut ke tapak ini ialah kopengaktif nuklear reseptor 1 (NCoA-1). RNA polimerase direkrut ke tapak dan mengolah DNA secara hiliran menjadi mRNA. mRNA yang dihasilkan kemudiannya diterjemahkan menjadi protein yang sepadan. Produk protein daripada proses ini memacu perubahan dalam fungsi sel yang diperhatikan dengan kehadiran hormon tiroid.

Laluan isyarat bukan genomik

Kesan bukan genomik adalah lebih pantas daripada kesan genom kerana ia tidak memerlukan transkripsi dan terjemahan—dua proses yang sangat memerlukan ketepatan dan memakan masa.[11] Pada mulanya, kebanyakan saintis menganggap bahawa kesan bukan genomik telah dibantu oleh reseptor bukan nukleus, tetapi kini, terdapat bukti yang semakin meningkat untuk kesan bukan genomik yang dimediasi dalam sitoplasma oleh reseptor nuklear tradisional.[12] Sebagai contoh, TR-α1 (isoform khusus TR) telah dikaitkan dengan daya maju sel,[3] yang dihipotesiskan melibatkan peningkatan kepekatan cGMP (melalui mekanisme yang tidak diketahui) dan pengaktifan protein kinase G yang sepadan.

Kesan bukan genomik lain yang telah diperhatikan termasuk peraturan metabolisme mitokondria, rangsangan pengambilan glukosa, mengubah organisasi sitoskeleton, mengawal kepekatan pam ion membran, dan peraturan osteogenesis.[11] Namun begitu, tiada mekanisme molekul khusus telah disediakan bagi laluan isyarat bukan genomik ini, menyebabkan tiadanya pengujian kepentingan relatif isyarat genomik dan bukan genomik oleh reseptor nuklear menggunakan mutasi tertentu yang secara selektif menghapuskan satu tindakan atau yang lain. Sebaliknya, baru-baru ini, mekanisme molekul khusus isyarat TR-β melalui kinase PI3 telah dikenalpasti[13] yang membolehkan saintis mendapatkan bukti genetik langsung bagi penglibatan isyarat TR-β melalui kinase PI3 dalam perkembangan otak[13] dan metabolisme,[14] dua daripada kesan fisiologi utama tindakan hormon tiroid.